Кабазитаксел-Тева (концентрат для приг. раствора для инфузий 10 мг/мл 6 мл фл. (1) 60 мг) Тева Фармацевтические Предприятия Лтд Израиль С.К. Синдан-Фарма С.Р.Л Румыния в аптеках города

Регистрационный номер:

ЛП-007082

 

Кабазитаксел-Тева.

 

кабазитаксел.

 

концентрат для приготовления раствора для инфузий.

 

1 мл концентрата содержит: действующее вещество: кабазитаксела этилацетатный сольват 11,05 мг (в пересчете на кабазитаксел 10,0 мг); вспомогательные вещества: лимонная кислота 3,0 мг; этанол безводный 182,0 мг; полисорбат-80 260,0 мг; макрогол-400 до 1,00 мл.

 

Примечание

 

Используют избыток 11,7% от номинального объема при заполнении флаконов.

 

Описание:

прозрачный масляный с желтоватым оттенком раствор.

 

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство, алкалоид.

 

Код ATX:

L01CD04

 

Фармакодинамика

 

Кабазитаксел является противоопухолевым средством, которое действует путем разрушения клеточной сети микротрубочек. Кабазитаксел связывается с белком тубулином и способствует сборке тубулина в микротрубочки и одновременно ингибирует их разборку. Это приводит к стабилизации микротрубочек, что в итоге ингибирует митотическую и интерфазную активность клетки.

 

Кабазитаксел обладает широким спектром противоопухолевой активности в отношении поздних стадий опухолей человека, ксенотрансплантированных мышам. Кабазитаксел активен в отношении чувствительных к доцетакселу опухолей. Кроме этого, кабазитаксел активен в отношении опухолевых моделей, нечувствительных к химиотерапии, включая доцетаксел.

 

Фармакокинетика

 

Популяционный анализ фармакокинетических показателей проводился у пациентов, включая лиц с местно-распространенными солидными опухолями, метастатическим раком молочной железы и метастатическим раком предстательной железы. Эти пациенты получали кабазитаксел в диапазоне доз 10-30 мг/м² площади поверхности тела еженедельно или каждые 3 недели.

 

Абсорбция

 

После внутривенной инфузии кабазитаксела в дозе 25 мг/м² площади поверхности тела у пациентов с метастатическим раком предстательной железы максимальная концентрация (С max) кабазитаксела в плазме крови достигалась к концу одночасовой инфузии (Тmax), среднее значение Сmax составляло 226 нг/мл. Среднее значение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) составляло 991 нг · ч/мл.

 

У пациентов с местно-распространенными солидными опухолями не наблюдалось значительных отклонений в дозопропорциональности концентраций кабазитаксела в плазме крови в диапазоне доз 10-30 мг/м² площади поверхности тела.

 

Распределение

 

Объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составлял 4870 л (2640 л/м² для пациентов с медианой площади поверхности тела, составляющей 1,84 м²).

 

In vitro связь кабазитаксела с человеческими сывороточными белками составляла 89-92% и была ненасыщаемой до концентрации 50000 нг/мл, которая превышает Сmax, наблюдавшуюся при клиническом применении препарата. Кабазитаксел, главным образом, связывается с сывороточным альбумином (82,0%) и липопротеинами (87,9% для липопротеинов высокой плотности, 69,8% для липопротеинов низкой плотности и 55,8% для липопротеинов очень низкой плотности). In vitro в крови человека соотношение концентрации в цельной крови и концентрации в плазме крови находится в диапазоне 0,90-0,99, что указывает на одинаковое распределение кабазитаксела в цельной крови и плазме крови.

 

Исследования, проведенные на животных, показали, что кабазитаксел и его метаболиты экскретируются в грудное молоко и способен проникать через плацентарный барьер.

 

Метаболизм

 

Кабазитаксел интенсивно метаболизируется в печени (≥95%), главным образом, с помощью изоферментов подсемейства CYP3A (80-90%). Кабазитаксел является основным соединением, циркулирующим в плазме крови. Помимо самого препарата, в плазме крови было идентифицировано 7 метаболитов (включая 3 активных метаболита, образующихся в результате О-деметилирования). Концентрация в плазме крови главного из этих метаболитов составляет 5% от концентрации в плазме крови неизмененного кабазитаксела. Около 20 метаболитов кабазитаксела выводятся с мочой и калом.

 

По данным исследований in vitro потенциальный риск ингибирования кабазитакселом в клинически значимых концентрациях печеночного метаболизма возможен в отношении препаратов, которые, главным образом, являются субстратами изоферментов подсемейства CYP3A. Однако отсутствует какой-либо потенциальный риск ингибирования метаболизма препаратов, которые являются субстратами других изоферментов CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 и CYP2D6). Также in vitro кабазитаксел не индуцирует изоферменты подсемейства CYP1A, изофермент CYP2C9 и изоферменты подсемейства CYP3A.

 

Исследования по взаимодействию, проведенные у человека, показали, что кабазитаксел (вводимый в виде одночасовой внутривенной инфузии в дозе 25 мг/м² площади поверхности тела) не изменял плазменных концентраций мидазолама, эталонного субстрата изоферментов подсемейства CYP3A. Таким образом, in vivo кабазитаксел не ингибирует изоферменты подсемейства CYP3A.

 

Активные индукторы или ингибиторы изоферментов подсемейства CYP3A могут изменять концентрации кабазитаксела в плазме крови.

 

Преднизолон не изменяет фармакокинетику кабазитаксела.

 

In vitro кабазитаксел не ингибирует белки множественной резистентности к химиотерапевтическим препаратам (MRP1 и MRP2) или транспортер органических катионов (ОСТ1). Препарат является ингибитором ABC-транспортера – гликопротеина (P-gp) (участвующего в трансмембранном транспорте ряда веществ, в т.ч. дигоксина, винбластина и др.), белков резистентности к химиотерапевтическим препаратам при раке молочной железы (BCRP) (метотрексат) и полипептидов, транспортирующих органические анионы (ОАТР1В3) (холецистокинин – ССК8), в концентрациях, как минимум, в 15 раз превышающих концентрации, наблюдаемые в клинических условиях, а также ингибирует транспорт ОАТР1В1 (эстрадиол-17р-глюкуронид) в концентрациях, только в 5 раз превышающих наблюдаемые в клинических условиях. Поэтому в дозе 25 мг/м² площади поверхности тела риск взаимодействия кабазитаксела in vivo с субстратами MRP, ОСТ1, P-gp, BCRP и ОАТР1В3 маловероятен. Риск взаимодействия кабазитаксела с транспортером ОАТР1В1 возможен, в особенности, во время проведения внутривенной инфузии (1 ч) и до 20 мин после окончания инфузии.

 

Выведение

 

После одночасовой внутривенной инфузии [14С]-кабазитаксела (меченого радиоизотопом кабазитаксела) в дозе 25 мг/м² площади поверхности тела у онкологических пациентов приблизительно 80% введенной дозы выводится в течение двух недель. Кабазитаксел, главным образом, выводится из организма через кишечник (с калом) в виде многочисленных метаболитов (76% дозы); в то время как почечная экскреция кабазитаксела и его метаболитов составляет менее 4% от введенной дозы (2,3% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде).

 

Кабазитаксел имеет высокий плазменный клиренс, составляющий 48,5 л/ч (26,44 л/ч/м² площади поверхности тела у пациентов с медианой площади поверхности тела 1,84 м²), и длительный период полувыведения, составляющий 95 ч.

 

Особые группы пациентов

 

Пациенты пожилого возраста

 

При популяционном анализе фармакокинетических данных пациентов в возрасте 65 лет и старше не наблюдалось какого-либо влияния возраста на фармакокинетику кабазитаксела.

 

Пациенты детского возраста

 

Безопасность и эффективность препарата Кабазитаксел-Тева у детей и подростков до 18 лет не установлены.

 

Печеночная недостаточность

 

Кабазитаксел выводится из организма в основном путем печеночного метаболизма.

 

Печеночная недостаточность легкой (общий билирубин сыворотки крови >1 и ≤1,5×ВГН [верхняя граница нормы] или ACT [аспартатаминотрансфераза] сыворотки крови >1,5×ВГН) и средней (общий билирубин >1,5 и ≤3,0×ВГН) степени тяжести не оказывала влияния на фармакокинетику кабазитаксела у пациентов в специальном исследовании. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (общий билирубин >3,0×ВГН) наблюдалось снижение клиренса кабазитаксела на 39%, что указывает на влияние тяжелой степени печеночной недостаточности на фармакокинетику препарата.

 

Почечная недостаточность

 

Кабазитаксел незначительно выводится почками (2,3% от дозы).

 

Популяционный фармакокинетический анализ, проведенный по данным 170 пациентов, в составе которых было 59 пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) и 14 пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) показал, что почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести не оказывала существенного влияния на фармакокинетику кабазитаксела. Это было подтверждено сравнительным исследованием фармакокинетики у пациентов с солидными опухолями с нормальной функцией почек (8 пациентов), пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (8 пациентов) и пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (9 пациентов), которые получали лечение кабазитакселом в виде внутривенной инфузии в дозе до 25 мг/-м площади поверхности тела. В исследовании было два пациента с клиренсом креатинина <15 мл/мин/1,73 м² (8 мл/мин/1,73 м² и 14 мл/мин/1,73 м²). Таким образом, имеются ограниченные данные о применении кабазитаксела у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Результаты исследования фармакокинетики и безопасности кабазитаксела на 8 пациентах показали, что тяжелая почечная недостаточность не оказывала значительного влияния на фармакокинетику и безопасность кабазитаксела.

 

Фармакокинетическое взаимодействие с другими лекарственными средствами

 

Кабазитаксел метаболизируется в основном при участии изоферментов подсемейства CYP3A. Курсовой прием кетоконазола (400 мг два раза в сутки), ингибитора изоферментов подсемейства CYP3A, приводил к уменьшению клиренса кабазитаксела на 20% с соответствующим увеличением его AUC на 25%. Одновременное применение апрепитанта, ингибитора изоферментов подсемейства CYP3A, не оказывало эффекта на клиренс и системную экспозицию кабазитаксела.

 

Курсовой прием рифампина (600 мг один раз в сутки), активного индуктора изоферментов подсемейства CYP3A, приводил к увеличению клиренса на 21% и соответствующему уменьшению AUC на 17%.

 

Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы у пациентов, ранее получавших химиотерапию с включением доцетаксела (в комбинации с преднизолоном).

 

Указания анамнеза на тяжелые реакции гиперчувствительности на кабазитаксел или другие таксаны, или вспомогательные вещества препарата (полисорбат 80).

Количество нейтрофилов в периферической крови менее 1500/мм;

Тяжелая печеночная, недостаточность (общий билирубин сыворотки крови >3×ВГН).

Одновременное применение с вакциной против желтой лихорадки, а также с другими живыми ослабленными вакцинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

С осторожностью

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤15 мл/мин) (в связи с их состоянием и ограниченными клиническими данными, лечение препаратом следует проводить с осторожностью и при тщательном медицинском контроле (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения»).

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой (общий билирубин сыворотки крови >1 и ≤1,5×ВГН [верхняя граница нормы] или ACT [аспартатаминотрансфераза] сыворотки крови >1,5×ВГН) и средней (общий билирубин >1,5 и ≤3,0×ВГН) степенями тяжести (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

У пациентов с содержанием гемоглобина в периферической крови <10 г/дл.

У пациентов с состояниями или заболеваниями, предрасполагающими к развитию нейтропении и/или увеличению осложнений при продолжительной нейтропении (возраст старше 65 лет, низкие показатели общего состояния, низкая масса тела, предшествующие эпизоды фебрильной нейтропении, предшествующая интенсивная лучевая терапия, другие серьезные сопутствующие заболевания) (требуется тщательный медицинский контроль во время лечения, возможно профилактическое введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ)). У пациентов с высоким риском развития желудочно-кишечных осложнений: пациентов с нейтропенией; пациентов пожилого возраста; пациентов, одновременно принимающих нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), антиагреганты или антикоагулянты; пациентов с заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), такими как язвенные поражения ЖКТ и ЖК-кровотечения в анамнезе.

У пациентов с алкоголизмом, пациентов с заболеваниями печени и эпилепсией (так как в состав прилагаемого растворителя входит этанол) – см. раздел «Особые указания».

У пациентов с ранее проведенной лучевой терапией абдоминально-тазовой области (см. раздел «Особые указания»).

У пациентов, одновременно принимающих сильные/умеренные ингибиторы изоферментов подсемейства CYP3A и сильные индукторы изоферментов подсемейства CYP3A (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»).

У пациентов, одновременно принимающих препараты Зверобоя продырявленного (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»).

Способ применения и дозы

Применение препарата Кабазитаксел-Тева должно проводиться только в специализированных онкологических отделениях под наблюдением врача, имеющего специальную подготовку по проведению противоопухолевой химиотерапии. В отделении должны быть необходимые условия и медикаменты для оказания помощи при возникновении реакций гиперчувствительности, таких как снижение артериального давления (АД) и бронхоспазм.

 

Премедикация

 

Для уменьшения риска развития и тяжести реакций гиперчувствительности перед введением препарата Кабазитаксел-Тева проводится премедикация следующими вводимыми внутривенно лекарственными препаратами:

 

антигистаминные препараты (дексхлорфенирамин 5 мг или дифенгидрамин 25 мг или аналогичный препарат в эквивалентных дозах);

глюкокортикостероиды (дексаметазон 8 мг или эквивалентные дозы другого глюкокортикостероида);

блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (ранитидин или аналогичный препарат в эквивалентных дозах).

Рекомендуется профилактическое применение противорвотных средств внутрь или, при необходимости,внутривенно.

 

 

Рекомендованная доза препарата Кабазитаксел-Тева составляет 25 мг/м² площади поверхности тела, которая вводится путем одночасовой внутривенной инфузии каждые 3 недели в комбинации с приемом внутрь преднизолона 10 мг ежедневно в течение всего периода лечения препаратом Кабазитаксел-Тева.

 

Коррекция вводимой дозы

 

Рекомендуемые изменения вводимой дозы из-за развития неблагоприятных реакций у пациентов, получающих препарат Кабазитаксел-Тева

 

Неблагоприятные реакции Изменение вводимой дозы

Длительная (более 1 недели) нейтропения ≥3 степени тяжести, несмотря на применение соответствующего лечения, включая введение Г-КСФ. Отсрочка следующего цикла лечения до восстановления количества нейтрофилов в периферической крови до более 1500 клеток/мм³, затем снижение дозы в последующих циклах с 25 мг/м² площади поверхности тела до 20 мг/м² площади поверхности тела.

Фебрильная нейтропения или нейтропенические инфекции. Отсрочка следующего цикла лечения до уменьшения или разрешения фебрильной нейтропении и до восстановления количества нейтрофилов в периферической крови до более 1500 клеток/мм³, затем снижение дозы в последующих циклах с 25 мг/м² площади поверхности тела до 20 мг/м² площади поверхности тела.

Диарея ≥3 степени тяжести или упорно продолжающаяся диарея, несмотря на проведение соответствующей терапии и восполнение потерь жидкости и электролитов. Отсрочка следующего цикла лечения до уменьшения или разрешения диареи, затем снижение дозы в последующих циклах с 25 мг/м² площади поверхности тела до 20 мг/м² площади поверхности тела.

Периферическая нейропатия ≥2 степени тяжести Отсрочка лечения до уменьшения симптомов, затем снижение дозы в последующих циклах с 25 мг/м² площади поверхности тела до 20 мг/м² площади поверхности тела.

 

Если у пациента при введении препарата в дозе 20 мг/м² площади поверхности тела продолжают возникать любые из указанных выше реакций, то рекомендуется снизить дозу препарата Кабазитаксел-Тева до 15 мг/м² площади поверхности тела или прекратить лечение препаратом Кабазитаксел-Тева. Данные о применении препарата в дозе менее 20 мг/м² площади поверхности тела ограничены.

 

Особые группы пациентов

 

Дети и подростки до 18 лет

 

Безопасность и эффективность препарата Кабазитаксел-Тева у детей и подростков до 18 лет в настоящее время не установлены.

 

Пациенты пожилого возраста

 

Не требуется специальной коррекций режима дозирования при применении препарата Кабазитаксел-Тева у пациентов пожилого возраста.

 

Пациенты с печеночной недостаточностью

 

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (общий билирубин сыворотки крови >1 до ≤1,5×ВГН или ACT сыворотки крови >1,5×ВГН) дозу кабазитаксела следует снизить до 20 мг/м² площади поверхности тела, при этом требуется соблюдать осторожность, тщательно контролировать состояние пациентов и проводить мониторинг побочных реакций (см. разделы «Фармакокинетика», «С осторожностью», «Особые указания»).

 

Препарат Кабазитаксел-Тева противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени (общий билирубин сыворотки крови >3×ВГН) (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания», «Особые указания»).

 

Пациенты с почечной недостаточностью

 

Кабазитаксел выводится почками в минимальной степени.

 

Не требуется коррекции режима дозирования у пациентов с почечной недостаточностью без проведения гемодиализа. Однако у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина <15 мл/мин), в связи с их состоянием и ограниченными данными, лечение следует проводить с осторожностью и при тщательном, медицинском контроле (см. разделы «Фармакокинетика», «С осторожностью»).

 

Одновременное применение кабазитаксела с индукторами и ингибиторами изоферментов подсемейства CYP3A

 

Следует избегать одновременного использования лекарственных средств, являющихся активными индукторами изоферментов подсемейства CYP3A или ингибиторами изоферментов подсемейства CYP3A (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Однако, если пациенту необходимо одновременное применение кабазитаксела и активных ингибиторов изоферментов подсемейства CYP3A, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кабазитаксела на 25% (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

 

Способ введения

 

Внутривенная инфузия.

 

Во время внутривенной инфузии раствора кабазитаксела следует использовать вставленный в систему для внутривенных инфузий фильтр с номинальным диаметром пор 0,22 мкм.

 

Препарат Кабазитаксел-Тева не должен смешиваться с другими лекарственными препаратами и растворами, за исключением 5% раствора декстрозы и 0,9% раствора натрия хлорида.

 

Препарат Кабазитаксел-Тева содержит в своем составе полисорбат-80, который увеличивает скорость экстракции ди-(2-этилгексил) фталата из поливинилхлорида (ПВХ). В связи с этим нельзя использовать контейнеры для инфузионных жидкостей из ПВХ и наборы для проведения внутривенных инфузий из полиуретана для приготовления и введения инфузионного раствора кабазитаксела.

 

Приготовление раствора для инфузий и обращение с препаратом

 

Как и при работе с другими противоопухолевыми препаратами, при работе с препаратом Кабазитаксел-Тева, в том числе при приготовлении его инфузионного раствора, следует соблюдать осторожность и использовать перчатки.

 

Если раствор препарата Кабазитаксел-Тева на любом этапе работы с ним попал на кожу, следует немедленно и тщательно промыть ее водой с мылом, а в случае его попадания на слизистую оболочку, то одной водой.

 

Работать с препаратом Кабазитаксел-Тева должен только персонал, владеющий навыками обращения с цитотоксическими препаратами.

 

Беременные женщины не должны работать с этим препаратом.

 

Внимательно прочитайте ВСЮ нижеследующую информацию по подготовке препарата для внутривенного введения перед его смешиванием и разведением.

 

Каждый флакон с концентратом содержит 60 мг препарата Кабазитаксел-Тева в 6 мл (номинальный объем) (при объеме наполнения флакона 6,702 мл, содержащем 67,02 мг препарата Кабазитаксел-Тева).

 

Примечание

 

Этот объем наполнения был установлен во время разработки препарата для того, чтобы компенсировать потери жидкости во время приготовления раствора. Таким образом, флакон концентрата препарата Кабазитаксел-Тева содержит избыточное количество действующего вещества, чтобы компенсировать потери жидкости в процессе приготовления раствора.

 

Концентрат препарата Кабазитаксел-Тева нуждается в разведении перед введением. Следуйте инструкциям по приготовлению раствора, представленным ниже.

 

Приготовление раствора для инфузий проводится в асептических условиях в несколько этапов.

 

Этап 1

 

Отбирают с помощью градуированного шприца с иглой необходимое количество концентрата (с концентрацией кабазитаксела 10 мг/мл). Например, для дозы 45 мг потребуется 4,5 мл концентрата Кабазитаксел-Тева.

 

Этап 2

 

Вводят концентрат в стерильный, не содержащий ПВХ контейнер с 5% раствором глюкозы, либо 0,9% раствором хлорида натрия. Концентрация раствора для инфузии должна составлять от 0,10 мг/мл до 0,26 мг/мл.

 

Этап 3

 

Извлекают шприц и вручную покачивающими движениями перемешивают содержимое инфузионной ёмкости или флакона.

 

Этап 4

 

Аналогично всем остальным парентеральным препаратам полученный раствор следует осмотреть перед применением. В связи с перенасыщенностью инфузионного раствора со временем возможно выпадение кристаллического осадка. В подобном случае раствор использовать нельзя, и он подлежит утилизации.

 

Раствор для инфузии должен применяться сразу же после приготовления. Однако при соблюдении описанных ниже особых условий срок хранения готового раствора может быть увеличен.

 

При приготовлении и назначении препарата Кабазитаксел-Тева следует избегать инфузионных пакетов из ПВХ или инфузионных систем, изготовленных из полиуретана.

 

Не следует смешивать препарат Кабазитаксел-Тева с какими-либо другими лекарственными средствами, за исключением тех, что были упомянуты выше.

 

Весь неиспользованный лекарственный препарат или отходы его упаковки и приготовления должны утилизироваться согласно местным требованиям.

 

Безопасность препарата Кабазитаксел-Тева в комбинации с преднизолоном оценивалась у 371 пациента с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы. Медиана полученных пациентами циклов препарата Кабазитаксел-Тева составляла 6 циклов. Наиболее часто встречающимися (≥10%) нежелательными реакциями (HP) всех степеней тяжести были анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, диарея, повышенная утомляемость, тошнота, рвота, запор, астения, абдоминальные боли, гематурия, боли в позвоночнике, артралгия, анорексия, периферическая нейропатия (включая периферическую сенсорную и моторную нейропатии), пирексия, одышка, дисгевзия, кашель, алопеция. Часто встречающимися (≥5%) HP ≥3 степени тяжести при применении препарата Кабазитаксел-Тева были нейтропения, лейкопения, анемия, фебрильная нейтропения, диарея, повышенная утомляемость и астения. Прекращение лечения вследствие развития HP наблюдалось у 18,3% пациентов, получавших лечение препаратом Кабазитаксел-Тева. Наиболее часто встречающимися HP, приводящими к прекращению лечения препаратом Кабазитаксел-Тева, были нейтропения и почечная недостаточность.

 

Наиболее частыми HP, приводящими к смерти у пациентов, получавших лечение препаратом Кабазитаксел-Тева. были инфекции. Большинство побочных реакций в виде развития фатальных инфекций возникало после однократного введения препарата Кабазитаксел-Тева.

 

Ниже представлены HP, разделенные по системно-органным классам согласно классификации Медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA). Тяжесть HP классифицировалась в соответствии с Общепринятыми терминологическими критериями для HP (СТСАЕ 4.0) (степень тяжести ≥3 = G ≥3).

 

Использовалась классификация частоты возникновения HP Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0,1% и <1%); редко (≥0,01% и <0,1%); очень редко (<0,01%); неизвестная частота (по имеющимся данным определить частоту встречаемости HP не представляется возможным).

 

В пределах каждой группы по частоте встречаемости HP, последние даны в порядке уменьшения их серьезности.

 

Инфекционные и паразитарные заболевания

 

Часто: септический шок (все случаи ≥3 степени тяжести); сепсис (все случаи ≥3 степени тяжести); воспаление подкожно-жировой клетчатки, инфекции мочевыводящих путей всех степеней тяжести; грипп; цистит; инфекции верхних дыхательных путей; инфекции, вызванные Varicella zoster (герпес зостер); кандидоз.

 

Нечасто: воспаление подкожно-жировой клетчатки ≥3 степени тяжести, цистит ≥3 степени тяжести.

 

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

 

Очень часто: нейтропения всех степеней тяжести, включая нейтропению с клиническими проявлениями ≥3 степени тяжести; анемия всех степеней тяжести; лейкопения всех степеней тяжести; тромбоцитопения.

 

Часто: фебрильная нейтропения, все случаи ≥3 степени тяжести, тромбоцитопения ≥3 степени тяжести. Нейтропенические осложнения включали нейтропеническую инфекцию, нейтропенический сепсис и септический шок, которые в некоторых случаях приводили к смертельному исходу.

Было показано, что применение Г-КСФ уменьшает частоту возникновения и тяжесть нейтропении (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

 

Нарушения со стороны иммунной системы

 

Часто: реакции гиперчувствительности, в том числе и тяжелые реакции, такие как генерализованная сыпь/эритема, снижение АД и бронхоспазм.

 

Нарушения со стороны обмена веществ

 

Очень часто: анорексия.

 

Часто: обезвоживание всех степеней тяжести, гипергликемия, гипокалиемия.

 

Нечасто: анорексия ≥3 степени тяжести, гипергликемия ≥3 степени тяжести, гипокалиемия ≥3 степени тяжести.

 

Нарушения психики

 

Часто: беспокойство, спутанность сознания.

 

Нарушения со стороны нервной системы

 

Очень часто: дисгевзия (извращение вкуса).

 

Часто: периферическая нейропатия: периферическая сенсорная нейропатия (парестезия, дизестезия, гипестезия) и периферическая моторная нейропатия; головокружение, головная боль, летаргия, ишиас.

 

Нечасто: периферическая нейропатия ≥3 степени тяжести; периферическая сенсорная нейропатия >3 степени тяжести, летаргия ≥3 степени тяжести, ишиас ≥3 степени тяжести.

 

Нарушения со стороны органа зрения

 

Часто: конъюнктивит, усиленное слезоотделение.

 

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

 

Часто: звон в ушах, вертиго (чувство отклонения или кружения собственного тела или окружающих предметов).

 

Нарушения со стороны сердца

 

Часто: мерцательная аритмия (фибрилляция предсердий), тахикардия (ни одного случая тахикардии ≥3 степени тяжести). Нечасто: мерцательная аритмия (фибрилляция предсердий) ≥3 степени тяжести.

 

При приеме кабазитаксела наблюдались случаи развития сердечной недостаточности (у двух пациентов). Один пациент в группе кабазитаксела умер от сердечной недостаточности. Наблюдались летальные фибрилляция желудочков у 1 пациента и остановка сердца у 2 пациентов. Однако ни один из этих случаев не был расценен исследователями, как связанный с применением кабазитаксела.

 

Нарушения со стороны сосудов

 

Часто: снижение АД, повышение АД, тромбоз глубоких вен всех степеней тяжести, повышение АД, ортостатическая гипотония, «приливы» крови к коже лица с чувством жара, гиперемия (покраснение кожи).

 

Нечасто: снижение АД ≥3 степени тяжести, повышение АД ≥3 степени тяжести, ортостатическая гипотония ≥3 степени тяжести.

 

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

 

Очень часто: одышка, кашель.

 

Часто: одышка ≥3 степени тяжести, боль в ротовой полости и глотке, пневмония всех степеней тяжести.

 

Отмечались случаи развития интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициальной болезни легких, острого респираторного дистресс-синдрома, в том числе с летальным исходом.

 

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

 

Очень часто: диарея, тошнота, рвота, запор, абдоминальные боли.

 

Часто: диарея ≥3 степени тяжести, тошнота ≥3 степени тяжести, рвота ≥3 степени тяжести, запор ≥3 степени тяжести, абдоминальные боли ≥3 степени тяжести, диспепсия, боли в эпигастральной области, геморрой, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кровотечение из прямой кишки, сухость слизистой оболочки полости рта, вздутие живота.

 

Нечасто: кровотечение из прямой кишки ≥3 степени тяжести, сухость слизистой оболочки полости рта ≥3 степени тяжести, вздутие живота ≥3 степени тяжести.

 

Неизвестная частота: сообщалось о развитии колита, энтероколита, гастрита, нейтропенического энтероколита, желудочно-кишечного кровотечения и перфорации желудочно-кишечного тракта, кишечной непроходимости и кишечной обструкции.

 

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

 

Очень часто: алопеция.

 

Часто: сухость кожи, эритема.

 

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

 

Очень часто: боли в позвоночнике, артралгия. Часто: боли в позвоночнике ≥3 степени тяжести, артралгия ≥3 степени тяжести, боли в конечностях всех степеней тяжести, мышечные спазмы, миалгия, мышечно-скелетные боли в области грудной клетки, боли по боковым поверхностям туловища.

 

Нечасто: миалгия ≥3 степени тяжести, мышечно-скелетные боли В области грудной клетки ≥3 степени тяжести, боли по боковым поверхностям туловища ≥3 степени тяжести.

 

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

 

Очень часто: гематурия всех степеней тяжести (в 2/3 случаев определялись отягощающие факторы, такие как прогрессирование заболевания, инструментальные вмешательства, сопутствующие инфекции, одновременный прием антикоагулянтов, нестероидных противовоспалительных препаратов, ацетилсалициловой кислоты).

 

Часто: острая почечная недостаточность всех степеней тяжести; почечная недостаточность всех степеней тяжести; дизурия; почечная колика; гематурия ≥3 степени тяжести; поллакиурия: гидронефроз; задержка мочи; недержание мочи; обструкция мочеточников всех степеней тяжести. Нечасто: почечная колика ≥3 степени тяжести, поллакиурия ≥3 степени тяжести, гидронефроз ≥3 степени тяжести, задержка мочи ≥3 степени тяжести.

 

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

 

Часто: боли в области малого таза.

 

Нечасто: боли в области малого таза ≥3 степени тяжести.

 

Общие расстройства и нарушения в месте введения

 

Очень часто: повышенная утомляемость, астения, пирексия.

 

Часто: повышенная утомляемость ≥3 степени тяжести; астения ≥3 степени тяжести; пирексия ≥3 степени тяжести; периферические отеки; воспаление слизистых оболочек; боли всех степеней тяжести; боли в грудной клетке; отеки; озноб; недомогание.

 

Нечасто: периферические отеки ≥3 степени тяжести, воспаление слизистых оболочек ≥3 степени тяжести, боли в грудной клетке ≥3 степени тяжести, отеки ≥3 степени тяжести.

 

Лабораторные и инструментальные данные

 

Часто: снижение массы тела, увеличение активности АЛТ в сыворотке крови.

 

Нечасто: увеличение сывороточной концентрации билирубина, увеличение активности ACT в сыворотке крови.

 

HP у особых групп пациентов

 

Пациенты пожилого возраста

 

Из 371 пациента, получавших лечение кабазитакселом в исследовании по лечению рака предстательной железы, 240 пациентов были в возрасте 65 лет и старше, из них 70 пациентов – старше 75-летнего возраста. Следующие HP встречались на ≥5% чаще у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с пациентами более молодого возраста: повышенная утомляемость, нейтропения с клиническими проявлениями, астения, пирексия, головокружение, инфекции мочевыводящих путей и обезвоживание.

 

Частота следующих HP ≥3 степени тяжести была выше у пациентов ≥65 летнего возраста по сравнению с пациентами более молодого возраста: нейтропения по результатам лабораторных анализов, нейтропения с клиническими проявлениями и фебрильная нейтропения.

 

Из 595 пациентов, получавших лечение кабазитакселом в исследовании EFC1 1785 по лечению рака предстательной железы, 420 пациентов были в возрасте 65 лет и старше.

 

Следующие HP встречались на ≥5% чаще у пациентов в возрасте 65 лет и старше, по сравнению с пациентами более молодого возраста: диарея, повышенная утомляемость, астения, запор, нейтропения с клиническими проявлениями, фебрильная нейтропения, одышка.

 

Пострегистрационные данные

 

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

 

Нечасто: цистит, развившийся вследствие феномена возврата лучевой реакции в ранее облученной области.

 

Особые указания

Угнетение костномозгового кроветворения

 

При применении кабазитаксела угнетение костномозгового кроветворения проявляется в виде нейтропении, анемии, тромбоцитопении, или возможно развитие панцитопении (см. ниже дополнительную информацию в подразделах «Нейтропения» и «Анемия»).

 

Нейтропения

 

В соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии и/или современными утвержденными руководствами для уменьшения риска возникновения или лечения нейтропенических осложнений (фебрильная нейтропения, продолжительная нейтропения или нейтропеническая инфекция) пациентам, получающим лечение препаратом Кабазитаксел-Тева, можно с профилактической целью вводить Г-КСФ.

 

Следует рассмотреть вопрос о первичной профилактике нейтропении с помощью Г-КСФ у пациентов с высокими факторами риска возникновения нейтропении, которые увеличивают вероятность развития осложнений от продолжительной нейтропении (возраст старше 65 лет, плохое общее состояние, предшествующие эпизоды фебрильной нейтропении, интенсивная предшествующая лучевая терапия, пониженное питание или другие серьезные сопутствующие заболевания).

 

Было показано, что применение Г-КСФ уменьшает частоту возникновения и тяжесть нейтропении.

 

Нейтропения является наиболее часто встречающейся HP при применении препарата Кабазитаксел-Тева. Требуется еженедельный контроль количества форменных элементов крови (полный общий анализ крови) во время первого цикла (цикл 1) лечения и затем перед каждым следующим циклом лечения для того, чтобы при необходимости уменьшить дозу препарата в следующем цикле.

 

При развитии фебрильной нейтропении или продолжительной нейтропении, несмотря на проводимое соответствующее лечение, лечение кабазитакселом может быть продолжено только после повышения количества нейтрофилов в периферической крови до ≥1500/мм³.

 

Реакции гиперчувствительности

 

Все пациенты перед введением препарата Кабазитаксел-Тева должны получать премедикацию (см. раздел «Способ применения и дозы»).

 

Пациенты должны тщательно наблюдаться на предмет развития реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй внутривенной инфузии кабазитаксела. Реакции гиперчувствительности могут развиться в течение первых минут после начала внутривенной инфузии кабазитаксела, поэтому необходимо иметь всё необходимое оборудование и лекарственные препараты для оказания неотложной помощи при снижении АД или развитии бронхоспазма. Могут развиваться тяжелые реакции, такие как генерализованная сыпь/эритема, снижение АД и бронхоспазм. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности требуется немедленное прекращение внутривенной инфузии кабазитаксела и проведение необходимого лечения. Пациентам, имевшим в анамнезе тяжелую реакцию гиперчувствительности, нельзя проводить повторное введение препарата Кабазитаксел-Тева.

 

Риск развития тошноты, рвоты, диареи и обезвоживания

 

Если у пациентов после введения препарата Кабазитаксел-Тева развивается диарея, им следует проводить лечение обычно применяемыми противодиарейными препаратами. Следует принимать соответствующие меры по восстановлению потерь жидкости и определению, и коррекции электролитного состава сыворотки крови, особенно концентрации ионов калия. Диарея чаще может развиваться у пациентов, которым ранее была проведена лучевая терапия абдоминально-тазовой области.

 

Обезвоживание чаще развивается у пациентов 65 лет и старше. При развитии диареи ≥3 степени тяжести может потребоваться отсрочка следующего цикла лечения или уменьшение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). При возникновении у пациента тошноты и рвоты, возможно применение противорвотных средств.

 

Риск развития серьезных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта

 

Сообщалось о развитии желудочно-кишечных кровотечений и перфорации, кишечной непроходимости, колита, в том числе и с летальным исходом у пациентов, получающих лечение кабазитакселом. Следует соблюдать осторожность у пациентов с высоким риском развития желудочно-кишечных осложнений, а именно у пациентов с нейтропенией, пожилого возраста, одновременно принимающих НПВП, получающих аитиагрегантную терапию или прямые или непрямые антикоагулянты, а также у пациентов с ранее проведенной лучевой терапией тазовой области, заболеваниями желудочно-кишечного тракта, такими как язвенные поражения желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе.

 

Ранними проявлениями серьезной желудочно-кишечной токсичности могут быть такие симптомы, как боли и болезненность в области живота, лихорадка, упорный запор, диарея с нейтропенией или без нейтропении. Следует регулярно проверять наличие этих симптомов, и в случае их развития должно немедленно проводиться их лечение. Может потребоваться отсрочка лечения кабазитакселом или прекращение лечения им.

 

Периферическая нейропатия

 

У пациентов, получавших лечение кабазитакселом, наблюдались случаи периферической нейропатии, периферической сенсорной нейропатии (парестезия, дизестезия) и периферической моторной нейропатии. Пациентам, получающим лечение препаратом, следует рекомендовать перед продолжением терапии информировать лечащего врача о развившихся у них симптомах нейропатии, таких как боль, чувство жжения, покалывание, онемение или повышенная утомляемость. Врач должен оценивать наличие или усиление симптомов нейропатии перед каждым циклом лечения. Продолжение введение кабазитаксела должно быть отложено до уменьшения симптомов. При персистирующей периферической нейропатии ≥2 степени тяжести доза кабазитаксела должна быть снижена с 25 мг/м² площади поверхности тела до 20 мг/м² площади поверхности тела.

 

Риск развития почечной недостаточности

 

Сообщалось о нарушениях функции почек в сочетании с сепсисом, тяжелым обезвоживанием вследствие диареи и рвоты и обструктивной уропатией. Наблюдалось развитие почечной недостаточности, включая случаи с летальным исходом. Следует принимать соответствующие меры для выявления причины развития почечной недостаточности и проводить интенсивную терапию пациентов с развивающейся почечной недостаточностью. Следует мониторировать функцию почек.

 

При лечении кабазитакселом следует проводить адекватную гидратацию пациента. Ему следует рекомендовать немедленно сообщать о любых изменениях в объеме выделяемой за сутки мочи. Следует определять содержание креатинина в сыворотке крови перед лечением, при проведении каждого общего анализа крови и в случае сообщения пациента об изменении выделения мочи. В случае развития почечной недостаточности ≥3 степени тяжести лечение кабазитакселом должно быть прекращено.

 

Риск развития цистита вследствие феномена возврата лучевой реакции

 

У пациентов, получавших ранее лучевую терапию в области таза, и схему лечения, содержащую доцетаксел, сообщалось о развитии цистита вследствие феномена возврата лучевой реакции в ранее облученной области. Поэтому при развитии данной нежелательной реакции должны быть приняты соответствующие меры. Может возникнуть необходимость прерывания или отмены терапии кабазитакселом.

 

Риск развития нарушений ритма сердца

 

Сообщалось о развитии нарушений ритма сердца, наиболее часто тахикардии и мерцательной аритмии (см. раздел «Побочное действие»).

 

Риск развития нарушений со стороны дыхательной системы

 

Сообщалось о случаях развития интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициальной болезни легких, острого респираторного дистресс-синдрома, в том числе с летальным исходом.

 

При развитии новых симптомов со стороны дыхательной системы или ухудшении имеющихся симптомов необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов, оперативно обследовать их и проводить соответствующее лечение.

 

Рекомендуется прервать терапию кабазитакселом до подтверждения диагноза. Раннее применение поддерживающей терапии способствует улучшению состояния пациента. Польза от возобновления терапии кабазитакселом должна быть тщательно оценена.

 

Репродуктивная функция

 

Вследствие потенциального нежелательного воздействия на мужские гаметы (половые клетки) и потенциального поступления препарата в семенную жидкость, мужчины, получающие лечение кабазитакселом, и их сексуальные партнерши с детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после введения последней дозы кабазитаксела.

 

В связи с потенциальным поступлением кабазитаксела в семенную жидкость, мужчины, получающие лечение кабазитакселом, во время лечения должны предотвращать контакт эякулята с тканями другого человека, включая беременных и кормящих грудью женщин. Пациентам, которым планируется лечение кабазитакселом, рекомендуется провести криоконсервацию спермы перед началом лечения.

 

Пациенты пожилого возраста

 

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет) могут быть более предрасположены к некоторым HP, включая нейтропению и фебрильную нейтропению (см. раздел «Побочное действие»).

 

Пациенты с печеночной недостаточностью

 

Препарат Кабазитаксел-Тева противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени (общий билирубин >3×ВГН). У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (общий билирубин сыворотки крови >1-≤1,5×ВГН или ACT >1,5×ВГН) и средней степени тяжести (общий билирубин >1 до ≤3×ВГН) следует уменьшить дозу кабазитаксела (см. разделы «С осторожностью», «Способ применения и дозы»). При этом требуется соблюдать осторожность, тщательно контролировать состояние пациентов и проводить мониторинг побочных реакций.

 

Анемия

 

У пациентов, получающих лечение кабазитакселом, сообщалось о развитии анемии (см. раздел «Побочное действие»). Показатели гемоглобина и гематокрита должны быть проверены до начала терапии кабазитакселом, а также, если у пациентов отмечаются симптомы или признаки анемии, или кровопотери. Рекомендуется с осторожностью применять кабазитаксел у пациентов с содержанием гемоглобина в периферической крови <10 г/дл. Следует проводить соответствующие лечебные мероприятия, направленные на повышение содержания гемоглобина в периферической крови.

 

Одновременное применение сильных ингибиторов и индукторов изоферментов подсемейства CYP3A с кабазитакселом следует избегать, так как они могут, соответственно, увеличивать или уменьшать плазменную концентрацию кабазитаксела.

 

Вспомогательные вещества

 

В состав прилагаемого растворителя входит 573 мг этанола 96%, что следует учитывать при применении препарата у пациентов с алкоголизмом, а также у пациентов группы высокого риска (пациентов с заболеваниями печени и эпилепсией).

 

Исходя из профиля безопасности кабазитаксела, он может оказывать умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами или пользоваться другими механизмами, так как может вызывать повышенную утомляемость и головокружение. Пациентам следует рекомендовать во время лечения воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

 

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл.

 

По 6 мл препарата в бесцветные прозрачные стеклянные флаконы объемом 8 мл с пробками из резины бромбутиловой, алюминиевыми колпачками и защитной крышкой-вставкой из цветного полипропилена. На флаконы может быть нанесена прозрачная пленка из ориентированного полистирола.

 

1 флакон вместе с инструкцией по применению в картонной пачке, на которую дополнительно могут быть нанесены защитные наклейки.

 

Хранить при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

 

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

 

Отпускают по рецепту.

 

Владелец регистрационного удостоверения:

Тева Фармацевтические Предприятия Лтд., Израиль

 

Производитель:

С.К. Синдан-Фарма С.Р.Л., 11й Йон Михалаче бульвар, сектор 1, Бухарест, 011171, Румыния